1、什么是精準(zhǔn)醫(yī)療？
精準(zhǔn)醫(yī)療（Precision Medicine）是近幾年興起的疾病治療方案，它強(qiáng)調(diào)在治療時(shí)考慮個(gè)人的基因變化，環(huán)境影響，生活方式等?；诨颊叩倪z傳信息的診斷測(cè)試結(jié)合其他分子或細(xì)胞的分析結(jié)果，再針對(duì)性地選擇適當(dāng)和最佳療法。支持技術(shù)包括分子診斷，成像和分析軟件。
從個(gè)性化治療到精準(zhǔn)治療
21世紀(jì)初人類基因組計(jì)劃完成時(shí)提出了個(gè)性化治療（Personalized Medicine）這個(gè)理念，主要旨在希望用測(cè)序得到的遺傳標(biāo)記來(lái)判斷病人是否對(duì)藥物有應(yīng)答，以便針對(duì)每個(gè)病人進(jìn)行治療，然而，疾病往往是多基因的，很難從一個(gè)簡(jiǎn)單的角度判斷。2011年，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院的研究人員出版了一本題為“走向精密醫(yī)學(xué)：建立和知識(shí)網(wǎng)絡(luò)的生物醫(yī)學(xué)研究疾病的新分類”的報(bào)告，首次提出精準(zhǔn)醫(yī)療的概念，提出“新分類學(xué)”，將在傳統(tǒng)的疾病癥候之外通過(guò)潛在的分子以及其他因素來(lái)區(qū)分疾病，并提出建立新的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，將治療過(guò)程中的患者臨床數(shù)據(jù)和生物醫(yī)學(xué)研究結(jié)合起來(lái)?！?】
據(jù)美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì)的一份報(bào)告，“精密醫(yī)學(xué)指根據(jù)每個(gè)患者的個(gè)體特征定制醫(yī)療，并不是像字面上意味著為每個(gè)病人創(chuàng)建特有的藥物或醫(yī)療設(shè)備，而是指將患者根據(jù)對(duì)疾病的易感性,疾病的生物機(jī)制和預(yù)后，對(duì)治療的反應(yīng)等等分類成不同亞群。這樣再針對(duì)性地進(jìn)行預(yù)防或治療，減少費(fèi)用和副作用。盡管術(shù)語(yǔ)“個(gè)性化醫(yī)學(xué)”也用于傳達(dá)這個(gè)意思，但有時(shí)被誤解為暗示獨(dú)特的治療可以被設(shè)計(jì)為每個(gè)病人單獨(dú)的【2】從制藥行業(yè)（比如著名制藥公司輝瑞的網(wǎng)頁(yè)）來(lái)看，這兩個(gè)詞有著不同的定義，概括來(lái)說(shuō)，精準(zhǔn)治療這個(gè)概念比個(gè)性化治療更為廣泛和全面。
這幾年得益于大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫(kù)的建立（比如人類基因組測(cè)序），高通量組學(xué)的發(fā)展（如蛋白組學(xué)，代謝組學(xué)等），以及各種檢測(cè)手段的興起，還有計(jì)算和分析大規(guī)模數(shù)據(jù)的發(fā)展，精準(zhǔn)治療飛速發(fā)展。目前精準(zhǔn)醫(yī)療的主要進(jìn)展集中在癌癥治療領(lǐng)域（病人存活率得到了顯著提升）。
2、癌癥的精準(zhǔn)冶療理念
癌癥的本質(zhì)是多基因的遺傳疾病，隨著腫瘤發(fā)展，癌癥細(xì)胞仍然在不斷地進(jìn)行分裂和增殖積累突變，有高度的異質(zhì)性，其基因組具有不穩(wěn)定性。近年來(lái)我們意識(shí)到癌癥的分類按照簡(jiǎn)單的組織部位是不夠的，藥物的單一治療效果也不理想（有效率僅有20%）。比起傳統(tǒng)的病理報(bào)告，基因組測(cè)序信息能提供更加精準(zhǔn)有效的分型診斷。
要理解癌癥，我們首先要識(shí)別那些導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)的異常基因和蛋白質(zhì)，才能更好地進(jìn)行精確的癌癥診斷和開(kāi)發(fā)針對(duì)性療法。
目前NCI開(kāi)展多項(xiàng)臨床研究，目標(biāo)是使癌癥的分子表征成為準(zhǔn)確的診斷和治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)；鑒定和發(fā)展可匹配至腫瘤分子特點(diǎn)的療法，成功地控制疾病。同時(shí)還開(kāi)展基因組學(xué)和癌癥生物學(xué)，免疫學(xué)和免疫治療，癌癥成像等方面的研究來(lái)配合。【3】
癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療需要基因檢測(cè)和大數(shù)據(jù)分析來(lái)進(jìn)行治療用藥指導(dǎo)。首先通過(guò)基因檢測(cè)獲得患者基因變異的信息，如通過(guò)高通量測(cè)序方法（Next-Generation Sequencing，NGS）獲得腫瘤DNA的突變、基因拷貝數(shù)變異、基因移位和融合基因等海量基因變異信息，這個(gè)環(huán)節(jié)的關(guān)鍵是檢測(cè)技術(shù)的精確性及所檢測(cè)標(biāo)本所反映信息的全面性。組織樣本的主要來(lái)源是活檢得到的腫瘤組織，缺點(diǎn)是異質(zhì)性導(dǎo)致信息不全面或者由于動(dòng)態(tài)的腫瘤基因變化導(dǎo)致不準(zhǔn)確，目前也有研究利用外周血中的游離腫瘤細(xì)胞或腫瘤DNA進(jìn)行測(cè)序診斷的。
現(xiàn)在全基因組測(cè)序還是比較昂貴并需要較長(zhǎng)的分析時(shí)間，覆蓋中等到低，對(duì)于關(guān)鍵低頻亞克隆突變檢測(cè)不敏感，因此目前大多數(shù)的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用都使用NGS針對(duì)目標(biāo)基因或全外顯子組進(jìn)行測(cè)序（這樣測(cè)序成本可以降低100倍）。測(cè)序技術(shù)近些年已經(jīng)經(jīng)過(guò)了四代發(fā)展，第一代技術(shù)Sanger，第二代以2005年左右Roche公司的454技術(shù)，Illumina公司的Solexa、HiSeq技術(shù)和Life Tech公司的SOLiD技術(shù)為標(biāo)志，優(yōu)點(diǎn)是通量大、精度高（99%）、價(jià)格相對(duì)低廉（千元以內(nèi)），速度快（3-5天），目前已經(jīng)非常成熟，是市場(chǎng)主流，但缺點(diǎn)是reads（讀長(zhǎng)）較短，后期比對(duì)基因組數(shù)據(jù)和生物信息學(xué)處理復(fù)雜。第三代（如Pacific Biosciences公司的SMRT單分子實(shí)時(shí)測(cè)序技術(shù)）利用DNA聚合酶，測(cè)序過(guò)程無(wú)需進(jìn)行PCR擴(kuò)增，可同時(shí)測(cè)甲基化，也可進(jìn)行RNA測(cè)序，可以提供更長(zhǎng)的讀長(zhǎng)，但目前比起二代成本較高，通量和準(zhǔn)確率不夠高；第四代（如Oxford Nanopore Technologies公司的MinIon納米孔單分子測(cè)序技術(shù)）剛起步，利用納米技術(shù)，儀器體積小，相信未來(lái)技術(shù)成熟實(shí)現(xiàn)低廉快速的全基因組測(cè)序之后會(huì)加速其在基因診斷中的應(yīng)用?！?】【5】
測(cè)序的海量結(jié)果需要通過(guò)大數(shù)據(jù)分析解碼基因變異信息，如何正確地建立模型、去除噪音、篩選出有價(jià)值的信息就十分重要，精確性是關(guān)鍵?；蚪M變異有單核苷酸變異（SNVs）、插入（Insertion）、缺失（Deletion）、拷貝數(shù)變異（CNV），基因組結(jié)構(gòu)變異(SV)等?，F(xiàn)階段生物信息學(xué)分析主要集中在分析人體基因組的SNV和插入缺失檢測(cè)，樣本量較少和NGS測(cè)序技術(shù)的局限使CNV和SV分析較少，精確性不夠。
相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：目前約有2500多種疾病已經(jīng)有了對(duì)應(yīng)的基因檢測(cè)方法，并在美國(guó)臨床合法應(yīng)用，甚至基因檢測(cè)已成為美國(guó)疾病預(yù)防的常規(guī)手段之一，美國(guó)癌癥基因組圖譜（TCGA，The Cancer Genome Atlas）收集了原發(fā)性腫瘤手術(shù)中切除的腫瘤組織進(jìn)行NGS測(cè)序，已經(jīng)建立30個(gè)最常見(jiàn)的癌癥類型的資料。在我國(guó)，華大基因等也積極地開(kāi)發(fā)相應(yīng)的測(cè)序儀器和服務(wù)，其單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)剛剛獲得FDA專利。除了DNA測(cè)序，RNA測(cè)序也是未來(lái)重要方向：最新有研究表明前列腺癌患者的RNA測(cè)序可以幫助診斷和預(yù)測(cè)哪種治療方式更適合患者。
測(cè)序分析的結(jié)果可以用于用藥指導(dǎo)：可以測(cè)藥物反應(yīng)分子標(biāo)志，比如藥物耐藥性、藥物代謝等的分子標(biāo)志。從而預(yù)測(cè)病人反應(yīng)，精確指導(dǎo)用藥（下文將詳細(xì)介紹靶向藥物和其他療法）。
總之，測(cè)序技術(shù)的突破，極大的提升了我們發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)基因突變的能力。大規(guī)模的基因突變信息與腫瘤臨床表現(xiàn)（如藥物敏感性）的相關(guān)性分析，可以發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)抗腫瘤用藥的新分子標(biāo)志，幫助發(fā)現(xiàn)哪些特定藥物可以用于特定的DNA突變組合，從而大大提高用藥的效率與效益。
3、療法和藥物發(fā)展
1.靶向藥物的發(fā)展
靶向藥物以腫瘤細(xì)胞分子機(jī)制為基礎(chǔ)，針對(duì)特異性的分子靶點(diǎn)研發(fā)藥物，可以針對(duì)變異基因、蛋白或者特定的受體和通路，比起傳統(tǒng)的化療藥物療效好，副作用大大減少。主要都有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的靶向藥物，血管生成抑制劑，免疫系統(tǒng)類藥物等。常見(jiàn)的是針對(duì)癌細(xì)胞信號(hào)通路的酶或者生長(zhǎng)因子受體，有單克隆抗體（后綴為-mab）和酪氨酸激酶抑制劑（后綴為-nib，替尼）。第一個(gè)真正意義的特異靶向藥物是2001年上市的藥物伊馬替尼imatinib，是酪氨酸激酶抑制劑（TKI），針對(duì)慢性粒白血病患者的融合基因變異，極大地提高患者生存率。
針對(duì)癌癥類型和亞型基因開(kāi)發(fā)的有效的治療藥物已經(jīng)有很多，不少藥物在批準(zhǔn)上市后還逐漸開(kāi)發(fā)出更多的適應(yīng)癥。乳腺癌藥物曲妥珠單抗trastuzumab（赫賽汀Herceptin）針對(duì)HER2受體，最初適用于乳腺癌晚期治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)于其他HER2陽(yáng)性的癌癥治療也有效果。吉非替尼gefitinib和厄洛替尼erlotinib能夠抑制肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)酪氨酸激酶(TK)胞內(nèi)磷酸化。西妥昔單抗cetuximab和帕尼單抗panitumumab針對(duì)EGFR受體。貝伐單抗針對(duì)VEGF，阻斷血管生成。下表總結(jié)了部分常用的靶點(diǎn)和藥物。靶向藥物的挑戰(zhàn)是：癌癥基因組也在進(jìn)化，會(huì)產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題。
靶向藥物進(jìn)一步的發(fā)展有抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugates，ADC)，將抗體和毒素連起來(lái)。如Brentuximab vedotin（Adcetris)，針對(duì)CD30，治療霍奇金淋巴瘤（HL）和全身性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）。ado-Trastuzumab emtansine(Kadcyla)是在herceptin上連接毒素DM1,用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的二線治療。但ADC藥物結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，開(kāi)發(fā)涉及抗體，細(xì)胞毒素，以及復(fù)雜的化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)，生產(chǎn)工藝和監(jiān)管難度大于傳統(tǒng)的生物藥和小分子化學(xué)藥。
2.免疫療法的突破
目前癌癥預(yù)防的疫苗有宮頸癌疫苗。首個(gè)FDA批準(zhǔn)的癌癥治療的疫苗是前列腺癌疫苗sipuleucel-T（Provenge,普羅文奇），它利用自體免疫細(xì)胞，呈遞重組前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原蛋白。
癌癥免疫療法是近些年的熱點(diǎn)，第一個(gè)真正的癌癥免疫藥物易普利姆瑪Ipilimumab(Yervoy)，針對(duì)CTLA-4，激活殺傷性T細(xì)胞，用于治療晚期黑色素瘤。PD-1抗體藥物Opdivo（Nivolumab）激活癌細(xì)胞凋亡途徑，對(duì)于晚期黑色素瘤還有非小細(xì)胞肺癌這些以往無(wú)法治愈的疾病有很好的療效。Pembrolizumab(Keytruda)和Gefitinib針對(duì)PD-L1。現(xiàn)在Yervoy和Opdivo聯(lián)合藥物療效也正在研究中。更多的檢查點(diǎn)抑制劑和疫苗將陸續(xù)問(wèn)世。
免疫細(xì)胞療法有LAK，CIK，DC-CIK，TIL等，近兩年嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）獲得顛覆性的突破。CAR-T是特異性免疫療法，從患者血液中分離出T細(xì)胞，通過(guò)外源基因轉(zhuǎn)染技術(shù)，把識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體（scFv）和T細(xì)胞活化序列的融合蛋白表達(dá)到T細(xì)胞表面，這樣scFv通過(guò)跨膜區(qū)與T細(xì)胞胞內(nèi)的活化增殖信號(hào)域偶聯(lián)，經(jīng)回輸患者體內(nèi)后大規(guī)模擴(kuò)增，能夠以非MHC限制性的模式表現(xiàn)強(qiáng)效的抗癌作用。但局限性是有副作用風(fēng)險(xiǎn)大（細(xì)胞因子釋放綜合癥），費(fèi)用非常昂貴。目前國(guó)內(nèi)外（國(guó)外公司有Juno,Kite等,國(guó)內(nèi)北京301醫(yī)院，安科生物等）都在積極開(kāi)發(fā)CAR-T臨床試驗(yàn)。
3.精準(zhǔn)放療和化療
近距離精準(zhǔn)放療：比如在成像技術(shù)進(jìn)步的輔助下，實(shí)現(xiàn)精確定位，比如通過(guò)CT確定腫瘤和周邊組織位置，進(jìn)行立體三維的放射治療。
精準(zhǔn)化療藥物釋放：最新的進(jìn)展如“智能納米載藥”，在熒光圖像的引導(dǎo)下通過(guò)近紅外激光定點(diǎn)，定時(shí)，定量的控制腫瘤部位的藥物濃度和局部溫度，精確控制化療藥物的釋放。
4、精準(zhǔn)治療其他技術(shù)發(fā)展
1.成像技術(shù)
在癌癥診斷中，最常見(jiàn)的是MRI(磁共振成像)，PET(正電子發(fā)射斷層掃描)和CT(計(jì)算機(jī)斷層掃描)技術(shù)。但是受靈敏度限制（>5mm）難以進(jìn)行早期癌癥診斷。未來(lái)的發(fā)展方向有：標(biāo)準(zhǔn)化成像，圖像分析工具的進(jìn)步，數(shù)據(jù)處理和計(jì)算方法的發(fā)展，和其他數(shù)據(jù)來(lái)源結(jié)合進(jìn)行臨床驗(yàn)證（例如體外診斷測(cè)試，家族史，病人的人口統(tǒng)計(jì)，基因組學(xué)）等等。海內(nèi)外最新的研究進(jìn)展有利用高分辨率的光聲層析成像發(fā)現(xiàn)早期癌癥細(xì)胞；放射性藥物激發(fā)熒光成像（REFI）提高靈敏度到2mm，非常利于早期診斷；限制光譜成像MRI（RSI-MRI），更為精確的定位腫瘤組織；利用熒光顯微鏡實(shí)時(shí)觀測(cè)活細(xì)胞中藥物的作用情況，從而篩選出潛在藥物，加快藥物研發(fā)；雙重追蹤體內(nèi)受體濃度成像（RCI）技術(shù)?；诜肿映上竦男滤惴ㄊ翘魬?zhàn)，展望未來(lái)，高精度靈敏度的成像技術(shù)不僅會(huì)在癌癥的早期診斷中發(fā)揮作用，還可以運(yùn)用于其他疾?。ㄈ绱x紊亂，神經(jīng)系統(tǒng)疾?。┑木珳?zhǔn)治療中。
2.組學(xué)發(fā)展
除了前面提到的高通量測(cè)序技術(shù)，組學(xué)發(fā)展也是重要的部分，包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)，蛋白組學(xué)，代謝組學(xué)，fluxomicx(代謝通量組學(xué))等。
代謝組學(xué)：
通過(guò)質(zhì)譜和核磁共振分析，可以得到不同表型疾病的代謝物情況，一般指分子量小于1000，包括糖，氨基酸，脂質(zhì)，有機(jī)酸等。代謝物直接表現(xiàn)疾病狀況，放大了基因結(jié)果，并且種類數(shù)量遠(yuǎn)少于基因和蛋白數(shù)目。代謝物譜和基因組學(xué)，轉(zhuǎn)錄組譜類似，被認(rèn)為是非常接近疾病表型的。癌癥發(fā)展中代謝途徑往往會(huì)改變，這和抗藥性也有密切的聯(lián)系。目前多種癌癥都有一些代謝組標(biāo)志物診斷方法（包括膀胱癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，食道癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌和泌尿生殖道癌）?；诖x物的研究主要有：正常組織和腫瘤組織代謝物比較，示蹤劑標(biāo)記的代謝物成像，不同階段的體液檢測(cè)。還有許多潛在的代謝生物標(biāo)志物，需要進(jìn)一步的評(píng)估和驗(yàn)證（比如在臨床上進(jìn)行病人的縱向研究,建立和其他生物標(biāo)志物之間的相關(guān)性等）。示蹤劑的發(fā)展可以提高成像準(zhǔn)確度，監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)展。現(xiàn)在臨床上廣泛應(yīng)用的FDG-PET檢測(cè)，缺陷是有很多假陽(yáng)性（受炎癥影響），目前很多新的PET示蹤劑正在臨床研究中，比如：FLT-PET有希望區(qū)分炎癥和惡性腫瘤，并且還可以使PET診斷為糖酵解較少的癌癥。超極化13C標(biāo)記的丙酮酸劑MRS成像（磁共振波譜分析）比H標(biāo)記的MRI對(duì)惡性腫瘤診斷效果更好。未來(lái)發(fā)展方向是建立可重復(fù)的、廉價(jià)的代謝物分析方法，和其他組學(xué)結(jié)合起來(lái)方便診斷?？傊x物特定的癌癥診斷和治療仍然具有挑戰(zhàn)性.【9】
表觀基因組學(xué)：
主要指甲基化，組蛋白的翻譯后修飾（如乙酰化，磷酸化，泛素化等），還有miRNA。癌癥患者樣品的甲基化，組蛋白和miRNA表達(dá)譜已有大量的生物標(biāo)志分子應(yīng)用于有效治療癌癥。甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑阿扎胞苷和地西他濱已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床治療骨髓增生異常綜合征。近年來(lái)確定了很多腫瘤特異性的miRNA，可以有針對(duì)性地進(jìn)行治療。表觀遺傳機(jī)制在癌癥發(fā)展中的重要性越來(lái)越受到重視，為提高療效提供巨大潛力。
5、精準(zhǔn)治療海內(nèi)外方向
美國(guó)：
2015年1月奧巴馬宣布了精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃（PMI，Precision Medicine Intiative），2016年度財(cái)政預(yù)算中將有$2.16億的科研經(jīng)費(fèi)用于積極推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療，并為精準(zhǔn)醫(yī)療確定了短期和長(zhǎng)期的目標(biāo)。短期目標(biāo)包括在癌癥研究領(lǐng)域不斷擴(kuò)大應(yīng)用。NIH（美國(guó)國(guó)立癌癥研究所）希望基于疾病的基因和生物學(xué)知識(shí)，來(lái)尋找新的更有效的癌癥治療方法。長(zhǎng)期目標(biāo)則集中在大規(guī)模引進(jìn)精密醫(yī)藥衛(wèi)生和醫(yī)療保健的各個(gè)領(lǐng)域。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院計(jì)劃收集包括美國(guó)各地的1萬(wàn)多名志愿者的基因數(shù)據(jù)、生物樣品和其他健康信息。分析大范圍數(shù)據(jù)來(lái)更好的預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)，了解疾病是如何發(fā)生的，并改進(jìn)診斷和治療策略。【10】
英國(guó)：
政府創(chuàng)新中心將推出一個(gè)“精密醫(yī)學(xué)彈射器”計(jì)劃，-旨在加快精密醫(yī)學(xué)的發(fā)展，2015年10月26日宣布將建立六個(gè)中心，每個(gè)中心將作為英國(guó)的整體網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的區(qū)域精密醫(yī)學(xué)活動(dòng)樞紐，在劍橋總部進(jìn)行統(tǒng)籌，以更精確地了解疾病，以及有更可預(yù)測(cè)的、更安全、成本效益高的治療方法。
中國(guó)：
2015年3月，科技部召開(kāi)了國(guó)家首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會(huì)議，計(jì)劃在2030年前，中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療將投入600億元，其中中央財(cái)政支付200億元，企業(yè)和地方財(cái)政配套400億元。最近精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃已經(jīng)完成了論證，“十三五”期間將啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)療重點(diǎn)科技研發(fā)計(jì)劃”，并將選擇性地在全國(guó)各個(gè)具備條件和優(yōu)勢(shì)的區(qū)域中的醫(yī)院和社區(qū)內(nèi)建設(shè)示范中心。
6、精準(zhǔn)醫(yī)療的挑戰(zhàn)和困難
現(xiàn)在我們已經(jīng)進(jìn)入了精密醫(yī)學(xué)的時(shí)代，也有了一些對(duì)關(guān)鍵的致癌驅(qū)動(dòng)因子的抗癌藥物。開(kāi)發(fā)研究靶向藥物可以說(shuō)是今天癌癥醫(yī)學(xué)最重要的挑戰(zhàn)。
現(xiàn)在很多靶點(diǎn)還沒(méi)有可用的藥物，罕見(jiàn)的分子亞群需要開(kāi)發(fā)高選擇的靶向藥物，這是制藥的重大挑戰(zhàn)。藥物的研發(fā)是非常漫長(zhǎng)和昂貴的過(guò)程，這也就相應(yīng)增加了患者的治療費(fèi)用，目前靶向腫瘤治療的費(fèi)用現(xiàn)已普遍超過(guò)10萬(wàn)元/年，大部分卻只延長(zhǎng)患者幾個(gè)月的生命。那么這就有一個(gè)成本效益的問(wèn)題，在患者的突變只存在10%的人群的情況下，如果藥物只延長(zhǎng)患者3個(gè)月的生命，針對(duì)這種突變的藥物應(yīng)該被開(kāi)發(fā)嗎？只要藥物能夠使患者延長(zhǎng)至少一年的生命，就應(yīng)該支持嗎？美國(guó)自1982年開(kāi)始針對(duì)一些罕見(jiàn)疾病鼓勵(lì)研發(fā)藥物（通過(guò)經(jīng)費(fèi)支持，快速審批，縮小臨床規(guī)模等方式），這幾年有不少藥物公司研發(fā)了Orphan Drug（孤兒藥），但這些藥物都十分昂貴。這些藥物的費(fèi)用應(yīng)該由誰(shuí)來(lái)買單？歐洲醫(yī)保拒絕了一些昂貴的丙肝藥物，并促使藥物定價(jià)打折，美國(guó)保險(xiǎn)公司對(duì)昂貴藥物臨床使用的費(fèi)用和報(bào)銷審批也十分謹(jǐn)慎。
成功治療癌癥的一個(gè)主要障礙是耐藥性。耐藥性的潛在原因有很多：1是癌細(xì)胞的表面上表達(dá)更多P糖蛋白會(huì)把藥物從細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)到細(xì)胞外，目前針對(duì)P糖蛋白的抑制藥物已經(jīng)研發(fā)到了第三代但還沒(méi)有很好的臨床結(jié)果；2是腫瘤基因變異克服信號(hào)通路，機(jī)體自身反饋回路的影響，不同信號(hào)通路的相互作用，信號(hào)通路抑制后發(fā)展出的其他逃逸機(jī)制等，3是腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制有缺陷。未來(lái)將有更多的研究以揭示耐藥機(jī)制，比如：從獲得的癌癥組織發(fā)展癌癥模型，揭示耐藥機(jī)制；分析循環(huán)血液樣本中的腫瘤DNA和腫瘤細(xì)胞，預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)；臨床試驗(yàn)測(cè)試靶向藥物的組合，以發(fā)現(xiàn)克服抗藥性的方法。
還有一個(gè)挑戰(zhàn)是評(píng)估病人腫瘤的成本，這不僅包括測(cè)序費(fèi)用，還包括其他的相關(guān)過(guò)程的費(fèi)用，如簡(jiǎn)歷基因數(shù)據(jù)庫(kù)，管理分享數(shù)據(jù)等。目前，在臨床試驗(yàn)中往往需要招募需要招募來(lái)自多個(gè)醫(yī)療中心的患者才能滿足臨床試驗(yàn)所需的患者數(shù)目，則需要跨機(jī)構(gòu)共享數(shù)據(jù)以提高效率。因此要發(fā)展兼容的電子系統(tǒng)，制定公共的數(shù)字醫(yī)療數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)。比如美國(guó)目前有一個(gè)非營(yíng)利組織—紐約市臨床數(shù)據(jù)研究網(wǎng)絡(luò)—收集了22家機(jī)構(gòu)記錄和管理臨床數(shù)據(jù)600萬(wàn)條記錄，包含數(shù)萬(wàn)種數(shù)據(jù)類型，從簡(jiǎn)單的檢驗(yàn)結(jié)果（比如血液中鈣水平）到磁共振成像掃描結(jié)果，其最終的目標(biāo)在于納入基因組數(shù)據(jù)，并縱向跟蹤患者。
數(shù)據(jù)庫(kù)的建立同時(shí)也提出了隱私和倫理方面的問(wèn)題。如何在錄入中央數(shù)據(jù)庫(kù)的過(guò)程中保證病人數(shù)據(jù)的匿名。病人應(yīng)該對(duì)自身的健康數(shù)據(jù)享有哪些權(quán)利？這種數(shù)據(jù)是否應(yīng)該被國(guó)際共享呢？進(jìn)一步確定規(guī)范，征得病人同意，確定分享的內(nèi)容范圍都是需要做到的。在倫理方面，人們通過(guò)檢測(cè)得到基因信息有助于更好地預(yù)防疾病，但同時(shí)是否會(huì)造成心理壓力？如何保護(hù)病人隱私，會(huì)不會(huì)體檢結(jié)果造成保險(xiǎn)公司或者是用人單位的歧視？
7、展望
隨著人類對(duì)癌癥認(rèn)識(shí)的不斷加深，精準(zhǔn)醫(yī)療的必要性與迫切性已經(jīng)得到了醫(yī)療界和各國(guó)政府的廣泛重視。未來(lái)：表遺傳學(xué)方向?qū)⒗^續(xù)揭示甲基化是如何調(diào)節(jié)基因表達(dá)，加深我們對(duì)癌癥的理解。新組學(xué)（蛋白質(zhì)組和代謝組等）可以揭示癌癥生物學(xué)的其他層面，對(duì)進(jìn)一步理解癌癥生物學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)有重要作用。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)整合和標(biāo)準(zhǔn)化將為精準(zhǔn)治療的下一步發(fā)展奠定基礎(chǔ)。未來(lái)的方向?qū)⑹巧飳W(xué)，病理學(xué)，計(jì)算機(jī)等多學(xué)科的協(xié)作，開(kāi)發(fā)新的分子診斷測(cè)試，進(jìn)一步收集患者測(cè)序數(shù)據(jù)并使其方便共享和搜索，發(fā)展基礎(chǔ)研究到臨床數(shù)據(jù)的整合網(wǎng)絡(luò)，建立新的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型等。隨著各項(xiàng)配套技術(shù)的日趨成熟與完善，精準(zhǔn)治療將在癌癥治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。我們有理由對(duì)未來(lái)充滿希望。
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